La chercheuse Capucine Picard (responsable du Centre d’étude des déficits immunitaires de l’hôpital Necker), l’équipe de l’unité Inserm 980 “Génétique Humaine et maladies infectieuses” / Université Paris Descartes dirigée par Jean-Laurent Casanova et des chercheurs d’un laboratoire CNRS / Institut Pasteur dirigé par Alain Israël sont parvenus à identifier le rôle du gène HOIL1 dans le cas de l’association paradoxale d’un déficit immunitaire avec une maladie auto-inflammatoire chronique et un déficit musculaire, chez 3 enfants issus de 2 familles différentes. Cette étude marque encore une fois l’influence de la génétique dans la réponse de l’organisme aux agents infectieux. Ces travaux sont publiés online sur le site de la revue Nature Immunology, depuis le 28 octobre 2012.
Les 3 enfants, dont 2 suivis dans cette étude et pris en charge à l’hôpital Necker-Enfants malades étaient touchés par 3 pathologies: des infections invasives bactériennes (pneumocoques ou autres), une maladie auto-inflammatoire (fièvres récurrentes) et une amylopectinose (déficit musculaire pouvant atteindre les muscles cardiaques notamment). Le fait que 2 enfants d’une même fratrie soient atteints des mêmes symptômes a attiré l’attention des chercheurs sur l’origine génétique héréditaire de cette maladie. Les chercheurs ont mené alors des études génétiques poussées leur permettant d’identifier le défaut génétique responsable de ces 3 pathologies observées, à savoir: des mutations du gène HOIL1.
La molécule HOIL1 issue du gène du même nom est responsable d’une instabilité du complexe de molécules LUBAC qui joue un rôle dans la transmission du signal reçu par les cellules immunitaires lors d’une infection. Ces données suggèrent que le défaut génétique de HOIL1 chez l’homme est responsable d’un défaut secondaire du complexe LUBAC, et que LUBAC contrôle la réponse immunitaire différemment selon les types cellulaires.
Le défaut complet d’expression de la molécule HOIL-1 entraine un fonctionnement défectueux des défenses immunitaires. Néanmoins ce qui rend cette pathologie unique est le fait que selon le type de cellules impliqué dans l’immunité, le défaut génétique ne s’exprime pas de la même manière. D’une part, ce défaut génétique est responsable d’une réponse excessive des leucocytes, expliquant la maladie auto-inflammatoire. D’autre part, à l’inverse, ce même défaut génétique provoque un défaut de réponse dans d’autres cellules immunitaires, expliquant la susceptibilité de ces enfants aux infections bactériennes.
Le complexe LUBAC a jusque-là été très étudié chez la souris, mais c’est la première fois que l’on constate chez l’homme cette déficience. Pour le moment, seuls 3 patients en France et en Italie ont été identifiés avec ce déficit en HOIL-1. La découverte de ce nouveau défaut génétique va peut-être permettre l’identification de nouveaux patients.