Importance des data provenant du dossier et des données cliniques de patients avec maladies rares. Impossibilité de faire des registres pour toutes les maladies.

Pour le syndrome de Dravet, nous avons construit avec une méthodologie de data mining l’histoire naturelle à travers le suivi de ces patients à NCK.

Cette méthodologie peut s’appliquer à d’autres maladies rares.

Transposabilité.

Depuis juin 2019 la thérapie génique peut être proposée chez les nourrissons souffrant d’amyotrophie spinale, une maladie paralysante progressive génétique conduisant au décès des bébés atteints avant l’âge de 2 ans. Une procédure organisée sur toute la France dans le cadre de la filière maladie rare FILNEMUS a permis de traiter en France environ 65 enfants et Necker a assuré 40% de ces thérapies géniques et d’identifier des biomarqueurs pronostics. Les progrès moteurs de ces enfants sont évalués avec des méthodes  innovantes ludiques  en  collaboration avec les ergothérapeutes.

Les ciliopathies sont un groupe de maladies génétiques rares causées par un dysfonctionnement du cil primaire, pouvant entrainer des atteintes de différents organes : maladie kystique des reins, dégénérescence rétinienne, malformations squelettiques, anomalies cérébrales. Les atteintes rénales conduisent le plus souvent à une insuffisance rénale, responsable d’une importante morbi-mortalité, et dont le traitement est basé sur la dialyse et la transplantation. Notre projet visa à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques par repositionnement de médicament, par l’utilisation de molécules candidates et par thérapie moléculaire. Grâce à une meilleure stratification des patients (projet C’IL-LICO)  nous espérons développer rapidement les premiers essais thérapeutiques évaluant l’efficacité des agonistes des prostaglandines dont nous avons pu montrer l’efficacité in vitro sur des cellules de patients et in vivo dans le modèle murin.

Certaines mutations de l’ADN mitochondrial (ADNmt) sont à l’origine de maladies particulièrement graves. Ces maladies sont exclusivement à hérédité maternelle puisque l’embryon hérite uniquement des mitochondries de l’ovule. Plusieurs techniques permettant de remplacer les mitochondries mutées par des mitochondries saines existent et sont utilisées dans certains pays du monde. Notre projet vise à étudier la faisabilité et les conséquences sur l’embryon humain de la technique de remplacement mitochondrial au stade post-fécondation, avant de pouvoir la proposer en application clinique.

Les progrès dans le traitement et l’analyse des images médicales permettent aujourd’hui de proposer des modèles 3D spécifiques du patient. Ces modèles facilitent la planification chirurgicale et peuvent être intégrées dans la console de visualisation d’un robot chirurgical pouvant offrir à terme un véritable outil de navigation chirurgical. Ils facilitent également l’information aux familles et leur permettent de bien comprendre les enjeux et les risques de l’intervention. Ces approches innovantes sont en cours de développement chez l’adulte mais très peu, voire pas appliquées aux malformations et tumeurs pédiatriques.

Nous présentons un prototype de logiciel permettant de créer de manière quasi automatique, rapide, une modélisation 3D des malformations et tumeurs de l’enfant, à partir des images issues de l’IRM. Cette imagerie non irradiante permet d’obtenir la visualisation des nerfs.

Les reins sont indispensables pour maintenir la composition de notre corps. Nous avons récemment découvert chez un adulte une maladie imitant une maladie génétique rare « l’hypomagnésémie familiale avec hypercalciurie et néphrocalcinose » au cours de laquelle le fonctionnement des reins est altéré, laissant fuir dans les urines de grandes quantités de calcium et de magnésium. Cette maladie génétique est liée à une anomalie de protéines très particulières qu’on appelle des « claudines ». Le patient n’avait pas la maladie génétique en question mais avait un anticorps dirigé contre une des claudines, entrainant une baisse du magnésium dans le sang et une fuite massive de magnésium et de calcium dans les urines. Un traitement modifiant son immunité lui a été donné et a permis une amélioration de la fonction rénale.

Les dysplasies ectodermiques sont caractérisées par une diminution dans certaines formes de la sudation à l’origine de complications sévères (gène ectodysplasine) , et dans d’autres formes par des plaies chroniques avec retard de cicatrisation (gène TP63)

Nous montrons comment l’injection in utero d’une protéine recombinée se substituant à la protéine défaillante rétablie de manière définitive la fonction sudorale et ses conséquences sévères

Dans des formes liées à des mutations dans TP63 nous montrons comment le repositionnement d’une molécule a permis cicatrisation des plaies avec une possibilité d’élargir.

Les interféronopathies sont des maladies inflammatoires génétiques rares dues à la sécrétion continue des interférons de type I. Ces molécules sont habituellement produites pour nous protéger contre les virus, mais leur sécrétion chronique entraine des lésions tissulaires sévères.

De façon intéressante, deux de ces maladies ont une atteinte pulmonaire. Nous allons utiliser les technologies de pointe de génération et analyses de l’expression des gènes à l’échelle de la cellule unique (Single-Cell) au niveau des cellules du sang et du poumon de patients. Nous espérons ainsi mieux comprendre les causes de l’inflammation pulmonaire dans les interféronopathies et ainsi pouvoir proposer à long terme des traitements plus ciblés aux patients.